PROGRAMA DE MEDICINA DE PRECISIÓN DE ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA

Javier Alonso (Investigador principal, Jefe de grupo)

Cristina Robledo (Investigadora postdoctoral)

Instituto de Salud Carlos III

El cáncer infantil es la primera causa de muerte por enfermedad en los países industrializados. De acuerdo con los datos del registro estatal de tumores infantiles (RETI) de la Sociedad Española de Hemato-Oncología Pediátrica (http://www.sehop.org) en España se diagnostican más de 1500 casos anuales. La supervivencia de los pacientes con cáncer infantil en España ha aumentado progresivamente durante las dos últimas décadas, hasta situarse en el momento actual en niveles equiparables a los del resto de países de nuestro entorno socioeconómico.

Hoy en día sabemos que el cáncer es una enfermedad genética y muy heterogénea, no ya entre diferentes tipos tumorales, si no lo que es más importante aún, entre tumores del mismo tipo, e incluso entre las células del mismo tumor. Por esta razón, pacientes con tumores muy similares desde un punto de vista clínico pueden responder de manera muy diferente al tratamiento.

En consecuencia, un conocimiento más profundo de las características genéticas del tumor favorecerá la identificación de tratamientos más específicos, es decir, personalizados para cada paciente y tumor. Gracias a las modernas técnicas de secuenciación masiva, hoy es posible caracterizar el genoma del tumor con un detalle sin precedentes a un coste asumible y aplicar la información así obtenida en el entorno clínico.

El objetivo principal de este proyecto ha sido poner a disposición de los hemato-oncólogos pediatras la posibilidad de realizar estudios genéticos complejos que pudieran serles útiles en el tratamiento de niños con cáncer.

El objetivo principal de este proyecto es facilitar el acceso a los pacientes con cáncer infantil, a la denominada medicina personalizada o de precisión.

Los objetivos específicos del proyecto han incluido:

1) El análisis genético-molecular de los tumores de los niños con cáncer mediante tecnologías de secuenciación masiva de ADN de última generación.

2) La confirmación y validación de las alteraciones identificadas mediante técnicas alternativas (secuenciación Sanger).

3) La integración de la información genético-molecular con la información disponible en otras bases de datos (farmacológicas, de ensayos clínicos, etc…) para identificar dianas susceptibles de tratamientos personalizados.

4) La generación de los informes genéticos para dar a conocer los hallazgos obtenidos al médico solicitante del estudio.

Este proyecto de investigación es un estudio colaborativo multidisciplinar con varios hospitales españoles. Hasta junio de 2018 se han estudiado un total de 65 pacientes procedentes de los hospitales Niño Jesús, Gregorio Marañón y La Paz de la Comunidad de Madrid, así como de otros hospitales de San Sebastián, Bilbao, Granada, Burgos o Murcia.

La serie incluye tanto tumores hematológicos como sólidos. De los 65 pacientes estudiados un 34% corresponden a leucemias (22 de 65), un 38% a sarcomas (25 de 65) y un 28% (18 de 65) a otros tipos de cáncer como los tumores del sistema nervioso central.

Los estudios de secuenciación masiva se han llevado a cabo con un panel de 160 genes frecuentemente mutados en cáncer. Se han identificado mutaciones en un total de 33 genes diferentes.

Estos estudios nos han permitido:

Identificar mutaciones clínicamente relevantes en el 40% de los tumores analizados. Por ejemplo, en la leucemia aguda linfoblástica infantil se han detectado mutaciones en los genes IKZF1, NOTCH1, WT1, TP53, NF1, KRAS, NRAS, PTEN, BRIP1, que corresponden a genes implicados en el desarrollo de este cáncer.

En varios de los casos se han encontrado mutaciones que se asocian al uso de determinados fármacos. Por ejemplo, se han encontrado mutaciones en KRAS/NRAS (potencialmente tratable con p.ej. Trametinib); PTEN (Everolimus); FLT3 (Sorafenib); ERBB2 (Trastuzumab); PIK3CA (Everolimus). Esta información es valorada por el clínico para el eventual uso de alguna terapia dirigida.

En algunos casos los estudios de secuenciación masiva han contribuido al diagnóstico diferencial del tumor. Por ejemplo, un tumor con mutaciones en CTNNB1 contribuyó a diagnosticar dicho tumor como una fasciitis craneal.

Identificar portadores de mutaciones germinales en genes de predisposición al cáncer (p. ej. DICER1, TP53 o NF1). Hemos encontrado alteraciones en genes que predisponen al cáncer en aproximadamente el 10% de los pacientes estudiados. Está información es especialmente importante ya que permite identificar pacientes que tienen un riesgo incrementado de desarrollar cáncer, no solo ya en la edad pediátrica, sino también en la edad adulta, facilitando así el diagnóstico precoz y la implementación de medidas y hábitos de vida preventivos en la medida de lo posible.

El estudio genético de los cánceres infantiles mediante técnicas de secuenciación de ADN de última generación ha permitido obtener información muy relevante que puede ser utilizada en beneficio del paciente.

Este proyecto ha demostrado que este tipo de estudios es técnicamente factible y que existe un interés creciente por los médicos para realizarlos.

Durante el desarrollo del proyecto se han presentado los resultados en varios congresos nacionales e internacionales.

Nos gustaría destacar aquí el premio obtenido a la mejor comunicación oral en el último congreso nacional de la Sociedad Española de Hemato-Oncología Pediátrica celebrado en Alicante en mayo de 2018.

A continuación se describen los objetivos concretos a desarrollar en el próximo año.

1) Continuar con los estudios de secuenciación masiva en muestras tumorales, incrementando progresivamente el número de hospitales que puedan beneficiarse de estas determinaciones y en consecuencia el número de pacientes.

2) Implementar el uso de la biopsia líquida como método de diagnóstico no invasivo. La biopsia líquida consiste en la identificación de las alteraciones genéticas del tumor en una muestra de sangre. Este abordaje está ya siendo de utilidad en el cáncer  de adultos pero está aún poco desarrollado en cáncer infantil. La identificación de las alteraciones genéticas específicas de cada tumor en las muestras de biopsia líquida nos permitirá hacer un seguimiento de las mismas en el plasma y valorar la utilidad de estas determinaciones como marcador de respuesta al tratamiento e incluso como biopsia diagnóstica, especialmente en aquellos casos en que el acceso al tumor primario es complicado (p. ej. tumores cerebrales).

3) Desarrollar e implementar tecnologías más sensibles, rápidas y menos costosas para la identificación de mutaciones presentes en una baja proporción de las células del tumor. Los tumores son muy heterogéneos, de tal manera que las diferentes células del tumor pueden tener diferentes alteraciones genéticas y cada una de esas células tiene una respuesta al tratamiento diferente. La identificación de las células que pueden ser resistentes al tratamiento es de vital importancia para establecer la terapia más adecuada. La incorporación de estas tecnologías más sensibles como la PCR digital nos permitirá identificar caracterizar con más fiabilidad las mutaciones que se encuentren en un bajo porcentaje de las células del tumor, de manera que será posible detectar subpoblaciones de células tumorales emergentes.